科學(xué)家將經(jīng)常運動的小鼠血液換給不運動的小鼠 結(jié)果大腦變年輕了
鍛煉是研究最充分、最有效的保護大腦免受與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降的方法之一，而且已經(jīng)被證明可以提高那些有神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險的人的認(rèn)知能力，比如阿爾茨海默病和額顳葉癡呆。
但是，許多老年人由于身體限制或殘疾而無法定期鍛煉，因此，研究人員長期以來一直在尋找能給身體活動水平低的人帶來同樣的神經(jīng)益處的療法。
本周，Science 雜志發(fā)表了一項重磅發(fā)現(xiàn)，美國加州大學(xué)舊金山分校、Edythe Broad 再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心的科學(xué)家們在小鼠身上進行的一項新研究顯示，那些久臥不動的年老小鼠，在接受經(jīng)常運動的年輕小鼠的血漿注射后，無需自己蹬跑步輪，就能獲得大腦恢復(fù)再生的神奇效果。
這項新研究還發(fā)現(xiàn)，在小鼠運動后，肝臟分泌的一種名為 GPLD1 的蛋白質(zhì)進入血液，從而介導(dǎo)了這一“換血變年輕”的神奇效應(yīng)。更重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在身體活躍的老年小鼠血漿中，GPLD1 也會增加。
研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)可能會帶來新的療法（換血？），為那些由于身體限制而無法鍛煉的人，提供只有鍛煉才能帶來的神經(jīng)保護作用。
當(dāng)然，這項研究更重要科研價值在于，表明了運動對神經(jīng)系統(tǒng)的益處可以通過血液循環(huán)因子傳遞，同時發(fā)現(xiàn)了一種很少被研究的肝臟蛋白，可能與運動對衰老大腦的好處有關(guān)，為抗衰老藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。
血液中的神奇物質(zhì)
加州大學(xué)舊金山分校解剖學(xué)、物理治療和康復(fù)科學(xué)系助理教授 Saul Villeda 的實驗室，之前曾發(fā)現(xiàn)，存在于幼齡小鼠血液中的生物因子，可以使衰老的小鼠大腦恢復(fù)活力，相反，老齡小鼠血液中的生物因子，可以使幼齡小鼠過早地出現(xiàn)與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退。
這些先前的研究結(jié)果促使 Villeda 實驗室的研究生 Alana Horowitz 和博士后 Xuelai Fan 等人去研究血液交換對于不鍛煉老年小鼠的好處。
Horowitz 和 Fan 從定期鍛煉了七周的成年小鼠和老年小鼠身上提取血液，并將其注射給那些基本不運動的老年老鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過四周的輸血治療，不運動老年小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力有了顯著提高，并且能夠與那些經(jīng)常鍛煉的小鼠相媲美。
當(dāng)他們檢查這些被輸血治療的小鼠大腦時，研究人員發(fā)現(xiàn)了海馬體區(qū)域新神經(jīng)元產(chǎn)生增強的證據(jù)。而且研究人員還發(fā)現(xiàn)，無論年齡大小，只要是經(jīng)常運動的小鼠，其血漿都能改善不運動衰老小鼠的海馬體功能。
為了進一步探究血液中哪些特定的生物因素可能是這些效應(yīng)背后的原因，Horowitz、Fan 和同事們又測量了經(jīng)常運動小鼠和不運動小鼠血液中各種生物因子的含量。
最終篩選出 30 種潛在蛋白質(zhì)，令研究人員驚訝的是，其中 19 種都來自肝臟，而且許多蛋白質(zhì)之前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與控制人體新陳代謝的功能有關(guān)。
其中有兩種特殊的蛋白質(zhì)——Gpld1 和 Pon1——對代謝過程特別重要。由于以為涉及 Gpld1 功能的研究特別少，研究人員決定選擇 Gpld1 進行更詳細(xì)的研究。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠在運動后血液循環(huán)中 Gpld1 增加，并且 Gpld1 水平與小鼠認(rèn)知能力的提高密切相關(guān)。
然后研究人員又對加州大學(xué)舊金山分校記憶與衰老中心收集的人體數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)與不太活躍的老年人相比，健康、活躍的老年人血液中 Gpld1 的含量也較高。
這也進一步證實了 Gpld1 的神奇作用。
為了驗證 Gpld1 自身是否能驅(qū)動所觀察到的鍛煉帶來的好處，研究人員使用基因工程來誘導(dǎo)老年小鼠的肝臟產(chǎn)生過量的 Gpld1，然后測量這些小鼠在認(rèn)知和記憶各個方面的表現(xiàn)。
令他們驚訝的是，三周的治療產(chǎn)生的效果與六周的常規(guī)鍛煉相似，同時海馬體中新神經(jīng)元的生長也顯著增加。
返老還童的捷徑：換血
“通過血漿來傳遞鍛煉的功能益處，增加了目前對通過血漿返老還童的研究興趣，有望作為一種延緩或逆轉(zhuǎn)衰老過程的干預(yù)手段。”在 Science 雜志同期發(fā)表的評論文章中，俄克拉荷馬大學(xué) Victor Ansere 和 Willard Freeman 寫道。
實際上，換血治病的傳說，古來有之。尤其是換年輕人的學(xué)，來讓衰老之人“返老還童”。而近年來的一些科學(xué)研究表明，通過換年輕血液來實現(xiàn)“變年輕”確實有一定科學(xué)依據(jù)。
2005 年，斯坦福大學(xué)的 Thomas Rando 教授在《自然》上發(fā)表了一項異種同生（parabiosis）的小鼠實驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)大部分與年輕小鼠交換血液的老年老鼠都變年輕了。這一發(fā)現(xiàn)，也驚動了整個再生和老年醫(yī)學(xué)界。
2014 年，哈佛大學(xué)干細(xì)胞與再生生物學(xué)系聯(lián)合主席 Amy J. Wagers 和哈佛大學(xué)干細(xì)胞與再生生物學(xué)教授 Richard T. Lee 等人發(fā)現(xiàn)，在暴露于年輕小鼠的血液中 4 周后，老年小鼠的心臟肥大急劇消退，并伴有心肌細(xì)胞大小減少和分子重塑。
同年，斯坦福神經(jīng)學(xué)家 Tony Wyss-Coray 等人，發(fā)現(xiàn)年輕人的血液逆轉(zhuǎn)了與年齡有關(guān)的小鼠認(rèn)知功能和突觸可塑性損傷。相關(guān)實驗論文發(fā)表之后，負(fù)責(zé)人 Tony Wyss-Coray 還在加州創(chuàng)建了一家叫做 Alkahest 的公司，致力于用該手段研究血漿輸入對老年癡呆癥的療效，其啟動資金來源于一名香港的億萬富翁，年輕血漿輸注對阿爾茨海默病改善研究的臨床 1 期結(jié)果也于 2019 年公布。
基于對年輕血液可以使許多器官再生的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，也被《科學(xué)》雜志評為年度突破性發(fā)現(xiàn)。
雖然說，有關(guān)換血療法的正經(jīng)科研成果一個接一個，但距離實現(xiàn)大家所謂的直接“返老還童”，還很遙遠(yuǎn)。一方面，科學(xué)家們對于年輕血液中起作用的潛在因子，還不是十分了解；另一方面，通過向衰老之人輸注年輕血液，也面臨著巨大的安全風(fēng)險和道德挑戰(zhàn)。
與這些想要實現(xiàn)直接換血變年輕的研究不同，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員找到了引起神奇效應(yīng)的確切血液因子，這樣為嘗試開發(fā)相關(guān)抗衰老藥物，奠定了基礎(chǔ)。
為抗衰老的藥物研發(fā)打開大門
“如果有一種藥物能對大腦產(chǎn)生和鍛煉一樣的好處，每個人都會服用。現(xiàn)在，我們的研究表明，至少其中的一些好處有一天可能以藥丸的形式出現(xiàn)。”Saul Villeda 說。
的確，拋卻換血這種方式不談，鍛煉對大腦的好處可以通過一種蛋白質(zhì)獲得，這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)為幫助保護大腦衰老的藥物打開了大門。
畢竟鍛煉的健康益處是眾所周知且毋容置疑的，尤其是對衰老大腦的再生和認(rèn)知功能的影響。因此，運動被認(rèn)為有助于促進健康地衰老，并能減輕與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。然而，對一些老年人來說，身體虛弱或健康狀況不佳妨礙了他們鍛煉的能力，這就突出了需要采取與鍛煉具有類似治療效果的可獲得的方法。
“說實話，我沒想到能成功地找到一種分子，能夠解釋鍛煉對大腦的諸多好處。似乎更有可能的是，鍛煉會產(chǎn)生許多微小的、微妙的效果，加起來就會產(chǎn)生很大的好處，但這很難區(qū)分開來。” Villeda 補充說，“當(dāng)我看到這些數(shù)據(jù)時，我完全驚呆了。”
進一步的實驗室實驗表明，由肝臟產(chǎn)生的 Gpld1 不會通過所謂的血腦屏障（血腦屏障能夠保護大腦免受血液中的有毒或感染性物質(zhì)的傷害）；相反，這種蛋白質(zhì)似乎是通過減少體內(nèi)炎癥和血液凝固的途徑對大腦產(chǎn)生了影響。凝血和炎癥都隨著年齡的增長而升高，并與癡呆和與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降有關(guān)。
研究人員表示，“肝臟對身體活動做出反應(yīng)，并通過這種蛋白質(zhì)讓衰老的大腦變得年輕，據(jù)我們所知，這是肝臟與大腦交流的一個很好的例子，而之前沒有人知道它的存在。這讓我想知道，我們在神經(jīng)科學(xué)中還遺漏了什么，我們在很大程度上忽略了其他器官可能對大腦產(chǎn)生的戲劇性影響，反之亦然。”
目前， Villeda 實驗室正致力于更準(zhǔn)確地了解 Gpld1 如何與其他生物化學(xué)信號系統(tǒng)相互作用，以產(chǎn)生它的大腦促進作用，希望能夠確定治療的具體目標(biāo)。有朝一日，這些研究結(jié)果將有望變成針對大腦衰老的全新治療方法。
研究負(fù)責(zé)人訪談視頻（來源：UCSF）
資料來源：
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/aaft-bpc070620.php
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/uoc--bbo063020.php
https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.aaw2622
https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.abc8830
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